一天,正在陪同高宗和武则天一起吃饭的太子李弘突然暴毙,武则天很镇定,因为她早就知道这种结果,是她用药将自己的儿子毒死的。但是这件事对高宗却是一个很大的打击他似乎感觉心力交瘁,再无力支撑了,他想把所有事情都交给武则天来打理。当然,这种荒唐的想法自然是又遭到了群臣的反对,他只好再继续培养新的太子。李弘被毒杀以后,次子李贤被立为太子。然而,武则天感觉李贤又是她的威胁,她要李贤顺从她,但是这个儿子依然还是不顺从,母子矛盾重重。当时有一个叫明崇俨的巫师他很懂得讨好武则天,还认为武则天有天子之相,深得武则天欢心。然而有一天明崇俨突然遇刺身亡,武则天非常气愤,又无法缉拿到凶手,她断定一定是太子李贤派人所为,又将李贤给废去,再派人将自己的第二个儿子杀死。李贤被废以后,又立第三个儿子李显为太子。同年冬天,高宗逝世,李显即位,是为中宗,尊武则天为皇太后。然而中宗在位不过两个月,武则天又耐不住,将中宗废掉,再改立第四个儿子李旦为皇帝,即睿宗。睿宗即位,就纯粹是武则天的傀儡,政事由皇太后处理和裁决。
公元690年,武则天废掉睿宗,正式称帝,改国号为周,史称「武周」,自号「神圣皇帝」。在武则天统治期间,她平定了边患,也换来了政通人和的局面,为开启开元盛世奠定了基础。武则天虽任用了酷吏,但也用了大量贤臣,比如狄仁杰等。她很重视任用有才之人,也有非常大度的一面。当时扬州一些官员反叛,其中就有「初唐四杰」之一的骆宾王,骆宾王写了讨伐武则天的一篇檄文,言辞激烈充满谩骂,武则天读过之后不仅没有生气,还大赞他有才华。还有上官仪的孙女上官婉儿,在祖父因和高宗商议废掉武则天的事情家族被诛以后,她和母亲被发往掖廷为官奴,但是她聪慧好学,非常有才华。武则天得知此事,不仅没有因为她是上官仪的后人而将她除掉,反而将她留在身边重用,做了贴身秘书,这些都是武则天爱才的表现。所以在她的统治下,国家并没有退步,政局也很稳定。
只是到晚年,武则天在选继承人的时候又犹豫了。如果让位给儿子,则天下就不姓「武而要改姓「李」了,如果要让天下姓「武」,就得让位给侄子。这时候宰相狄仁杰进言说儿子和侄子谁亲,陛下应该能够明断。这么一句话让武则天明白,当然是儿子更亲。
晚年的武则天生活奢靡,有一群男宠,这些男宠在武则天的宠爱之下,权势大增。公元705年,张柬之等人发起政变,将武则天身边两位红极一时的男宠张昌宗、张易之兄弟杀死,武则天被迫退位,还政给中宗李显,恢复李唐国号。
同年冬,武则天病逝,与高宗合葬,留无字碑。她死后也并没有留下帝号,而是称为「则天顺圣皇后」。！
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